Migotanie przedsionków, powszechnie rozpoznawana arytmia serca, wiąże się z wyższym ryzykiem udaru. Stosowanie antagonistów witaminy K i leków przeciwpłytkowych wiąże się z redukcja ryzyka udaru odpowiednio o 64 i 22%. W porównaniu z ASA, antagoniści witaminy K redukują ryzyko udaru o 38%, lecz dwukrotnie częściej stwierdza się krwawienia wewnątrzczaszkowe i wzrasta ryzyko dużych krwawień o 70%. Leczenie to nie wiąże się z zmniejszeniem liczby zgonów z wszystkich przyczyn jak i z przyczyn naczyniowych. Dlatego leki antykoagulacyjne są stosowane głównie u chorych wysokiego ryzyka, a ASA zaleca się u chorych o niskim ryzyku wystąpienia udaru. Antagoniści witaminy K maja wąskie okno terapeutyczne i dlatego wymagają ciągłego monitorowania INR. Jak wskazują badania tylko 50% chorych z migotaniem przedsionków i wysokim ryzykiem udaru stosuje leki antykoagulacyjne. Takie postepowanie w tej grupie chorych wynika z wielu przyczyn, dlatego wydaje się, że korzystną strategią byłaby terapia skojarzona ASA z klopidogrelem.

 

Ocena skuteczności klopidogrelu stosowanego łącznie z ASA w porównaniu do leczenia samym ASA w grupie chorych z migotaniem przedsionków i wysokim ryzykiem udaru, u chorych u których stosowanie leków antykoagulacyjnych z różnych przyczyn jest przeciwwskazane.

Grupę badana stanowiło 7554 chorych z migotaniem przedsionków w momencie randomizacji lub z dwoma epizodami migotania przedsionków w ostatnich 6 mies. Dodatkowo z stwierdzonym co najmniej 1 czynnikiem ryzyka; wiek ≥ 75. roku życia, leczone nadciśnienie tętnicze, przebyty udar, TIA lub zator poza centralnym układem nerwowym, wartość EF < 45%, choroba naczyń obwodowych, wiek 55-75 lat z udokumentowaną cukrzycą lub chorobą wieńcową. W ocenianej grupie chorych stosowanie leków antykoagulacyjnych z różnych przyczyn było przeciwwskazane.

Randomizacja do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 75 mg dziennie (n = 3772 chorych) lub do grupy placebo (n = 3782 chorych). Wszyscy chorzy otrzymywali ASA w dawce dziennie 75 do 100 mg. W przypadku kierowania chorych do kardiowersji chorzy otrzymywali leki antykoagulacyjne 4 tyg. przed i po  planowanej kardiowersji w próbie otwartej, a następnie powracano do protokołu badania. Ryzyko wystąpienia udaru oceniano według skali CHADS₂. Kontrolne badania co miesiąc przez pierwsze 3 mies., a następnie co 3 mies. w pierwszym roku badania i co 6 mies. w następnych latach.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zdarzenia sercowo-naczyniowe (udar, zatorowość, zawał i zgon naczyniowy). Przyczyna udaru była definiowana jako niedokrwienna, krwotoczna lub nieokreślona.

Drugorzędowy punkt końcowy: udar, punkt złożony pierwszorzędowy i duże krwawienia.

Średni wiek chorych wyniósł 71 lat, mężczyźni stanowili 58% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 85% chorych, dusznicę bolesną u 8%, przebyty zawał u 14%, przebyte CABG u 5,5%, niewydolność serca u 33%, cukrzycę u 19,5%, incydenty mózgowe u 13%, chorobę naczyń obwodowych u 3%. Średni BMI – 28 kg/m², średnia wartość BP – 136/81 mm Hg. Średnia wartość CHADS₂ – 2,0.

Utrwalone migotanie przedsionków u 64% chorych, napadowe u 22% i utrzymujące się u 14%. W okresie randomizacji migotanie przedsionków u 74% chorych, trzepotanie przedsionków u 0,8%. Przyczyna nie włączenia antagonistów witaminy K był brak zgody ze strony chorych u 26% badanych, brak zgody lekarzy leczących określających zaproponowane leczenie jako niewłaściwe u 50% i różne przeciwwskazania medyczne u 24%.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 832 chorych (6,8 zdarzeń na rok) w grupie otrzymującej  klopidogrel i ASA i u 924 chorych (7,6 zdarzeń na rok) w grupie otrzymującej tylko ASA (RR 0,89; 95% CI 0,81-0,98; p = 0,01). Główna różnica dotyczyła liczby ponownych udarów które stwierdzono u 296 chorych (2,4 zdarzeń na rok) w porównaniu z 408 chorymi (3,3 zdarzeń na rok) odpowiednio w grupach (RR 0,72; 95% CI 0,62-0,83; p < 0,001). Natomiast liczba zawałów (90 vs 115 chorych, p = 0,08), zatorów poza centralnym układem nerwowym (54 vs 56 chorych, p = 0,84) i zgonów z przyczyn naczyniowych była podobna w grupach (600 vs 599 chorych, p = 0,97).

Drugorzędowy punkt końcowy: udar niedokrwienny wystąpił u 235 chorych w grupie leczonej klopidogrelem i ASA i u 343 chorych w grupie leczonej ASA (RR 0,68; 95% CI 0,57-0,80; p = 0,01). Natomiast inne typy udarów obserwowano z podobna częstością, udar krwotoczny  u 30 vs 22 chorych, udar nieokreślony u 41 vs 51 chorych. Udar zakończony zgonem stwierdzono u 70 vs 93 chorych (RR 0,75; 95% CI 0,55-1,03), udar zakończony zgonem lub inwalidztwem u 198 vs 267 chorych odpowiednio w grupach (RR 0,74; 95% CI 0,62-0,89; p = 0,001).

Duże krwawienia obserwowano u 251 chorych (2,0 zdarzenia na rok) w grupie otrzymującej klopidogrel i ASA i u 162 chorych (1,3 zdarzeń na rok) w grupie leczonej ASA (RR 1,57; 95% CI 1,29-1,92; p < 0,001). Krwawienia zakończone zgonem obserwowano u 42 vs 27 chorych odpowiednio w grupach (p = 0,07). Małe krwawienia również częściej wystąpiły w grupie stosującej podwójną terapią przeciwpłytkową, u 408 vs 175 chorych (RR 2,42; 95% CI 2,03-2,89; p < 0,001). Punkt złożony, zdarzenia naczyniowe i duże krwawienia, obserwowano z podobną częstością w grupach (968 vs 996 chorych, p = 0,54).

Leczenie przerwało 16,3% chorych w grupie otrzymującej klopidogrel i 15,2% chorych w grupie otrzymującej placebo po roku, a po 4 latach odpowiednio w grupach 39,4 i 37,1% chorych. Natomiast stosowanie ASA było wysokie przez cały okres badania.

 

U chorych z migotaniem przedsionków i przeciwwskazaniem do stosowania antagonistów witaminy K, leczenie skojarzone klopidogrelem i ASA wiąże się z redukcją ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, głównie udaru, ale zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych krwawień.