Przegląd badań klinicznych w których leczono chorych z nadciśnieniem wskazuje, że często leczenie wieloma lekami przeciwnadciśnieniowymi jest konieczne aby osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego. Początkowe leczenie co najmniej dwoma lekami jest zalecane przez JNC 7 (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalution, and Treatment of High Blond Pressure) i towarzystwa europejskie u chorych, u których początkowe wartości ciśnienia są wyższe o co najmniej 20/10 mm Hg od wartości docelowych. Lekami o ugruntowanej pozycji w leczeniu nadciśnienia tętniczego są blokery kanału wapniowego i leki blokujące enzym konwertujący, skutecznie zwiększające stężenie śródnabłonkowego tlenku azotu, zmniejszające przerost mięśnia lewej komory i sztywność naczyń. Połączenie tych dwóch grup leków może prowadzić do mniejszego uszkodzenia ważnych narządów wewnętrznych, niezależnie od obniżenia wartości ciśnienia tętniczego.

 

Ocena połączenia amlodypiny z benazeprilem na wyniki leczenia chorych z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z leczeniem benazeprilem i hydrochlorotiazydem.

Grupę badaną stanowiło 11506 chorych z nadciśnieniem tętniczym uprzednio leczonych z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Do badania włączano chorych z przebytymi incydentami wieńcowymi, zawałem serca, po rewskularyzacji lub udarze, z niewydolnością nerek, chorobami naczyń obwodowych, z przerostem lewej komory lub cukrzycą.

Randomizacja do grupy leczonej benazeprilem i amlodypiną (n = 5744 chorych) lub do grupy leczonej benazeprilem i hydrochlorotiazydem (n = 5762 chorych). Leczenie rozpoczynano od dawki 20 mg benazeprilu dziennie, którą można było zwiększyć po miesiącu do 40 mg dziennie. Leczenie amlodypiną rozpoczynano od dawki 5 mg dziennie, z możliwością zwiększenia dawki do 10 mg dziennie. Hydrochlorotiazyd rozpoczynano podawać od dawki 12,5 mg dziennie z możliwością zwiększania dawki do 25 mg dziennie. Zwiększenie dawek leków było możliwe jeżeli nie osiągnięto docelowych wartości BP < 140/90 mm Hg ( w przypadku chorych z cukrzyca i chorobami nerek < 130/80 mm Hg). W przypadku nie uzyskania zalecanych wartości BP, można była dodać inne leki przeciwnadciśnieniowe z innych grup lekowych niż oceniane w badaniu. Kontrolne badania po 3 i 6 mies., a następnie co 6 mies. do zakończenia badania.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (zawał, udar, leczenie szpitalne z powodu dusznicy bolesnej niestabilnej, rewaskularyzacja wieńcowa, resuscytacja w przebiegu nagłego zatrzymania serca) i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. W analizie uwzględniano tylko jedno zdarzenie niepożądane.

Drugorzędowy punkt końcowy: punkt pierwotny z wyłączeniem zgonów i punkt złożony, zgony sercowo-naczyniowe, udary i zawały, ponadto leczenie szpitalne z powodu niewydolności serca i wszystkie zgony.

Średni wiek chorych wyniósł 68 lat, mężczyźni stanowili 60% badanych. Przebyty zawał stwierdzono u 23,5%, przebyte PCI u 19%, przebyte CABG u 21%, migotanie przedsionków u 7%, niewydolność nerek u 18%, cukrzycę u 60%, hiperlipidemię u 74%, przebyty udar u 13%. Przebyte leczenie szpitalne z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej podawało 11,5% chorych. Przerost mięśnia lewej komory stwierdzono u 13% chorych. Palacze – 11% badanych. Średni BMI – 31 kg/m², średnia wartość BP – 145,4/80,1 mm Hg.

W grupie otrzymującej benazepril-amlodypinę średnie dawki leków wynosiły 36,3 i 7,7 mg odpowiednio, w grupie otrzymującej benazepril-hydrochlorotiazyd – 36,1 i 19,3 mg. Na maksymalnych dawkach leków po 60% chorych w grupach.

Średnie obniżenie BP było podobne w grupach przez cały okres trwania badania. Na zakończenie badania średnia wartość ciśnienia tętniczego po uwzględnieniu dawek wynosiła 131,6/73,3 mm Hg w grupie otrzymującej benazepril-amlodypinę i 132,5/74,4 mm Hg w grupie otrzymującej benazepril-hydrochlorotiazyd.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: wystąpił u 552(9,6%) chorych w grupie leczonej benazeprilem-amlodypiną i u 679(11,8%) chorych w grupie leczonej benazeprilem-hydrochlorotiazydem (HR 0,80; 95% CI 0,72-0,90; p < 0,001). Poszczególne punkty składowe wystąpiły z podobną częstością w grupach z wyłączeniem zawału i rewaskularyzacji wieńcowej. Zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych 1,9% chorych w grupie leczonej benazeprilem-amlodypiną i 2,3% chorych w grupie leczonej benazeprilem-hydrochlorotiazydem (p = 0,08), udar obserwowano u 1,9 vs 2,3% chorych (p = 0,17), leczenie szpitalne z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej u 0,8 vs 1,0% chorych (p = 0,14), resuscytacja po nagłym zatrzymaniu serca u 0,2 vs 0,1% chorych (p = 0,20). Natomiast zawał obserwowano u 2,2 vs 2,8% chorych (HR 0,78; 95% CI; 0,62-0,99; p = 0,04) i rewaskularyzację wieńcową u 5,8 vs 6,7% chorych (HR 0,86; 95% CI 0,074-1,00; p = 0,04).

Drugorzędowy punkt końcowy: punkt pierwotny z wyłączeniem zgonów obserwowano u 494(8,6%) w grupie leczonej benazeprilem-amlodypiną i u 592(11,0%) chorych w grupie leczonej benazeprilem-hydrochlorotiazydem (HR 0,83; 95% CI 0,73-0,93; p = 0,002). Punkt złożony, zgony sercowo-naczyniowe, udary i zawały nie zakończone zgonem obserwowano u 288(5,0%) vs 364(6,3%) chorych odpowiednio w grupach (HR 0,79; 95% CI 0,67-0,92; p = 0,002). Zmarło z wszystkich przyczyn 4,1% chorych w grupie leczonej benazeprilem-amlodypiną i 4,5% w grupie leczonej benazeprilem-hydrochlorotiazydem (p = 0,24). Z powodu niewydolności serca szpitalnie leczono 1,7% chorych w każdej z grup (p = 0,77).

Najczęściej obserwowanymi objawami ubocznymi w czasie leczenia były zawroty głowy (23% chorych), obrzęki obwodowe (31% chorych w grupie leczonej benazeprilem-amlodypiną i 13% chorych w grupie leczonej benazeprilem-hydrochlorotiazydem), suchy kaszel (21% chorych) i niedociśnienie (3% chorych). Badanie przerwało po 30% chorych w grupach.

 

Leczenie benazeprilem-amlodypiną jest skuteczniejsze w porównaniu z leczeniem benazeprilem-hydrochlorotiazydem w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem takich zdarzeń.