Badania kliniczne pokazują, że stopień zablokowania receptora P2Y12 przekłada się na częstość powikłań niedokrwiennych. Klopidogrel w akceptowanych dawkach raczej w umiarkowanym stopniu blokuje receptor P2Y12, z zmiennym stopniem agregacji płytek indukowanych przez ADP. Oporność na klopidogrel jak i wysoka reaktywność polekowa (high post-treatment reactivity, HPPR) oceniana laboratoryjnie wiąże się z większą czestością zdarzeń sercowo-naczyniowych. Cilostazol, odwracany inhibitor agregacji płytek działający poprzez fosfodiesterazę 3, zwiększa stężenie cAMP w płytce. Ostatnie badania wskazują, że dodany do podwójnej terapii przeciwpłytkowej powoduje silniejsze zablokowanie płytek zależne od ADP. Być może potrójna terapia przeciwpłytkowa z użyciem cilostazolu może być alternatywą dla chorych z HPPR.

 

Ocena cilostazolu dodawanego do leczenia przeciwpłytkowego u chorych z HPPR.

Grupę badaną stanowiło 60 chorych w wieku ≥ 18 lat, kierowanych do implantacji stentu identyfikowanych jako HPPR (maksymalna agregacja płytek > 50% po stymulacji 5 µmol/l ADP).

Wszyscy chorzy otrzymywali 300 mg klopidogrelu i ASA co najmniej 12 godzin przed zabiegiem implantacji stentu, a po zabiegu 200 mg ASA przewlekle. Po nakłuciu tętnicy w czasie zabiegu oceniano reaktywność polekową płytek. Jeżeli chorzy spełniali kryteria HPPR byli randomizowani do grupy otrzymującej dużą dawkę klopidogrelu (n =30 chorych) lub do grupy otrzymującej dodatkowo cilostazol (n = 30 chorych). Klopidogrel podawano w dawce 150 mg dziennie przez 30 dni. Cilostazol podawano w dawce 200 mg 6 godz. po randomizacji, a następnie w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 30 dni. Kontrolna ocena funkcji płytek po 2 i 4 godz. po ostatniej dawce leków po 30 dniach leczenia. U chorych za pomoca agregometru świetlnego oceniano maksymalną agregacje płytek (Agg_max) i poźną w 5 min. (Agg_late). Określano zahamowanie agregacji płytek (inhibition of platelet aggregation, IPA) dla Agg_max i Agg_late jako: IPA = agregacja wyjściowo – agregacja po 30 dniach/agregacja wyjściowo ´ 100, oraz różnice pomiędzy Agg_max a Agg_late jak: Agg_max-Agg_late/Agg_max ´ 100. Za pomocą aparatu VerifyNow oceniano odpowiedź na klopidogrel. Agregację płytek oceniano po indukcji TRAP (trombin receptor activating protein). Procent płytek ulegających agregacji (P2Y12 reaction unit, PRU) obliczano jako: PRU = liczba zagregowanych płytek wyjściowo-liczba zagregowanych płytek po leku/liczba zagregowanych płytek wyjściowo ´ 100. Procentowa zamian po 30 dniach w liczbie zagregowanych płytek była wyliczana jako: PRU% = PRU wyjściowo – PRU po 30 dniach/PRU wyjściowo ´ 100.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: częstość HPPR, IPA, róznica pomiędzy Agg_max a Agg_late, i PRU%.

Średni wiek chorych wyniósł 63 lat, mężczyźni stanowili 67% badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 52% chorych, przebyty zawał u 5%, przebyte PCI u 12%, cukrzycę u 23%, hiperlipidemię u 20%. Palacze – 50% badanych. Średni BMI – 25 kg/m², średnia wartość EF – 60%.

Zmiana zlokalizowana w gałęzi przedniej zstępującej u 50% chorych, w gałęzi okalającej u 23% i w prawej tętnicy wieńcowej u 27%. Zmiany typu B2/C u 74% badanych. Średnio implantowano 2,4 stenta u chorego, o średniej długości 29,5 mm.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: po 30 dniach leczenia liczba chorych z HPPR w porównaniu z badaniem wyjściowym była istotnie statycznie mniejsza w obu leczonych grupach (p < 0,001 dla obu grup). Po stymulacji 5 µmol/l ADP w grupie otrzymującej klopidogrel z HPPR było 26,7% chorych, w grupie dodatkowo otrzymującej cilostazol 3,3% chorych (p = 0,012). Agg_max jak i Agg_late była istotnie niższa po 30 dniach leczenia. IPA dla Agg_max po 30 dniach leczenia wyniosło 28,0% dla grupy otrzymującej dużą dawkę klopidogrelu i 51,1% dla grupy dodatkowo otrzymującej cilostazol (p < 0,001). IPA dla Agg_late odpowiednio w grupach wyniosło 45,3 vs 70,9% (p < 0,001). Wyjściowo różnica pomiędzy Agg_max a Agg_late była porównywalna w grupach. Po 30 dniach leczenia różnica pomiędzy grupami była istotna statystycznie (p = 0,001). Liczba zahamowanych płytek oceniana za pomocą VerifyNow była istotnie statystycznie wyższa po 30 dniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,001). Liczba zahamowanych płytek wyniosła odpowiednio w grupach 23,1 vs 39,6% (p = 0,022).

 

Dodatkowe leczenie cilostazolem zmniejsza liczbę chorych z wysoką reaktywnością polekową z intensywniejszym zahamowaniem płytek w porównaniu do leczenia wysoką dawką klopidogrelu po zabiegu stentowania naczyń wieńcowych.