Rotterdam, Holandia. Nowa metaanaliza wykazała, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin converting enzyme, ACE) wiąże się z 10% zmniejszeniem śmiertelności ogólnej u pacjentów z nadciśnieniem w ciągu czterech lat, w porównaniu ze standardową terapią z zastosowaniem leków spoza grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny (ARB) [1]. Jednak ARB nie mają wpływu na częstość zgonów – jak podkreślili dr Laura C. van Vark (Erasmus Medical Center, Rotterdam, Holandia) i wsp. w raporcie opublikowanym 17 kwietnia 2012 r. na stronie internetowej European Heart Journal.

Wspomniane badanie jako pierwsze ocenia w naukowy sposób wpływ inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) na śmiertelność w ich głównym wskazaniu jakim jest nadciśnienie, twierdzą van Vark i wsp. Autorzy podkreślają, że wszystkie poprzednie dowody na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu krążenia przez inhibitory ACE i ARB pochodziły z prób klinicznych, do których pierwotnie włączano pacjentów do leczenia niewydolności serca oraz choroby wieńcowej.

W wywiadzie dla portalu heartwire współautor dr K. Martijn Akkerhuis stwierdził: „Nowe dowody są kolejnym argumentem za leczeniem nadciśnienia tętniczego inhibitorami ACE. Dzięki temu osiągana jest dodatkową korzyść, dotycząca śmiertelności, która jest jednak niewielka w wartościach absolutnych (3,8 na 1000 pacjentolat), lecz należy pamiętać, iż jest to dodatek do standardowego leczenia kwasem acetylosalicylowym, statynami i innymi lekami.

„Ponadto, – podkreślił − ze względu na miliony chorych na nadciśnienie, nawet niewielkie zmniejszenie śmiertelności w wartościach absolutnych przekładałoby się na wiele uratowanych osób przy niskich kosztach, ponieważ większość inhibitorów ACE jest dostępnych w postaci leków generycznych. To odkrycie ugruntuje szerokie stosowanie tych leków w terapii pierwszego rzutu”.

 

Badacze przyznają, że różny wpływ inhibitorów ACE i ARB „powinien być uznawany za obserwację post hoc i ostrożnie interpretowany”. Lecz Akkerhuis zauważa, że opublikowana w ubiegłym roku metaanaliza 37 prób klinicznych również nie wykazała wpływu ARB na śmiertelność w dużej populacji pacjentów. Dr Franz H. Messerli (St. Luke Roosevelt Hospital, Nowy Jork, USA), główny autor tamtej metaanalizy dotyczącej ARB, który nie wykonywał nowej analizy, powiedział heartwire, że istnieje kilka możliwych wytłumaczeń.

Messerli stwierdził, że w poprzednia praca wykazała, że inhibitory ACE mają względnie silniejsze działanie kardioprotekcyjne, podczas gdy ARB wykazują silniejsze działanie neuroprotekcyjne. „Mimo że udar pozostaje najbardziej dotkliwym powikłaniem nadciśnienia, to o wiele więcej osób umiera z powodu chorób serca niż z powodu udarów mózgu. Dzięki temu działanie kardioprotekcyjne będzie miało większy wpływ na śmiertelność w porównaniu z działaniem neuroprotekcyjnym” – zauważył. – Ponadto, próby kliniczne z udziałem ARB przeprowadzano później niż próby kliniczne z inhibitorami ACE. „Częstość występowania incydentów maleje już od kilku lat z powodu towarzyszącej terapii statynami itd. i oczywiście o wiele trudniej jest wykazać korzyści w przypadku niskiej częstości występowania, niż w wysokiej” – zauważa.

Dr Adrian Brady (University of Glasgow, Szkocja), rzecznik ds. nadciśnienia tętniczego Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, twierdzi, że metaanalizy są jak „zupy. Jaka wyjdzie zależy od tego co się do niej doda. Wyniki van Vark i wsp. są pochodną wybranego zestawu prób klinicznych, pomijając niektóre istotne badania, przede wszystkim badanie ONTARGET, które przeczy ich wynikom”. Ponadto, „jedynym analizowanym punktem końcowym była śmiertelność, co jest nietypowe w badaniach z udziałem względnie zdrowych osób w średnim wieku. Oprócz tego, śmiertelność w ciągu czterech lat nic nie mówi o śmiertelności w ciągu całego życia”.

Kilka innych metaanaliz wykazało równoważność inhibitorów ACE i ARB względem punktów końcowych obejmujących zawał mięśnia sercowego i udar mózgu – zapewnia – dodając, że jego zdaniem „unikanie udaru mózgu niezakończonego zgonem jest najważniejszym punktem końcowym – w tym względzie wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe są zasadniczo jednakowe”.

Inhibitory ACE i ARB należą do „wartościowych klas leków” – podkreśla Brady – i mimo że zawsze będą osoby, u których jedna klasa leków będzie nieco lepsza od drugiej, to „obniżanie ciśnienia krwi jest najważniejsze. Wybór leku jest rzeczą bardzo wtórną”.

Akkerhuis przyznaje, że: „Uzyskane przez nas wyniki są dość kontrowersyjne. Zdania na ich temat są podzielone. Nie będzie dla mnie zaskoczeniem, jeżeli zostanie wysłanych wiele listów do redakcji [na ten temat]” – dodając, że „należy dokładniej zbadać tę kwestię”.

 

Dr van Vark i wsp. przeanalizowali 20 prób klinicznych, dotyczących zachorowalności i śmiertelności, przeprowadzonych od 2000 do 2011 r.; przynajmniej dwie trzecie pacjentów z każdej próby klinicznej miało rozpoznane nadciśnienie tętnicze, więc oczekiwane korzyści płynęłyby głównie z obniżenia ciśnienia krwi, oraz zostali oni zrandomizowani do grupy z inhibitorem RAAS lub kontrolnej (z placebo, czynną substancją porównawczą lub standardowym leczeniem). Jak podkreślają, badania INVEST, ACCOMPLISH oraz ONTARGET zostały wyłączone z analizy z powodu równoczesnego stosowania inhibitorów RAAS w obu porównywanych grupach biorących udział w tych próbach klinicznych.

Analizowana grupa obejmowała 158 998 pacjentów, spośród których 71 401 przyjmowało inhibitory RAAS, a 87 597 otrzymywało leczenie porównawcze. Śmiertelność ogólna wynosiła 20,9 oraz 23,3 na 1000 pacjentolat, odpowiednio, w grupie z inhibicją RAAS oraz w grupie kontrolnej.

Podsumowując, inhibicja RAAS ogólnie wiązała się z 5% zmniejszeniem śmiertelności ogólnej (HR 0,95; p=0,032) oraz z 7% zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 0,93; p=0,018) w trakcie obserwacji trwającej średnio 4,3 lat.

Chociaż głównym celem była ocena inhibitorów RAAS jako całej grupy leków, inhibitory ACE i ARB częściowo różnią się w sposobie działania, więc badacze podjęli także decyzję o oddzielnym przeanalizowaniu tych dwóch klas leków. Podczas analizy danych, odkryli oni, że obserwowany efekt leczenia „w całości był zasługą inhibitorów ACE”, które przyczyniły się do istotnego 10% zmniejszenia śmiertelności ogólnej (HR 0,90; p=0,004), podczas gdy nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność w przypadku leczenia za pomocą ARB (HR 0,99; p=0,683).

Zmniejszenie śmiertelności odnotowano dopiero przy porównaniu z placebo, jak również z szerokim wachlarzem stosowanych współcześnie strategii zmniejszania ryzyka, obejmujących statyny, leczenie przeciwpłytkowe, beta-adrenolityki i diuretyki – zauważa van Vark wraz ze współpracownikami. Ich zdaniem „wnioski są pewne”.

 

Różnica we wpływie leczenia za pomocą inhibitorów ACE i ARB na śmiertelność ogólną była istotna statystycznie (p dla heterogeniczności wynosiło 0,036). Lecz, jak zauważają badacze, różnica między inhibitorami ACE i ARB pod względem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych była nieistotna statystycznie. Ponadto, w dwóch wcześniejszych badaniach, zaplanowanych w celu porównania tych dwóch klas leków u chorych na nadciśnienie tętnicze – ONTARGET oraz DETAIL – nie wykazano różnic w działaniu leczniczym.

„W ten sposób, jak na razie, wyniki tej analizy nie zapewniają przesłanek do zmiany wytycznych dotyczących leczenia, które zalecają stosowanie ARB u pacjentów, którzy nie tolerują inhibitorów ACE” – stwierdzają.

Lecz Akkerhuis podkreśla, że inhibitory ACE powinny być leczeniem pierwszego rzutu, chyba że istnieją przeciwwskazania lub pacjent należy do grupy osób, która cechuje się słabą odpowiedzią na leczenia inhibitorami ACE (np. Afroamerykanie).

„Abstrahując od naszego badania, dowody pochodzące z szerokiej grupy pacjentów  są spójne i istotne oraz bardziej przemawiają za inhibitorami ACE niż ARB” – zauważa.

Jednak zdaniem Brady’ego, mimo że „zawsze opłaca się leczyć nadciśnienie tętnicze”, inhibitory ACE nie są pozbawione wad. Odnotowuje się kilka przypadków zgonów z powodu obrzęku naczynioruchowego, na milion osób leczonych tą klasą leków. Zauważa również, że problemem jest kwestia tolerowania tych leków, z kaszlem spowodowanym przez inhibitory ACE, który zniechęca do przyjmowania leku. Dodaje, że ARB, takie jak losartan i kandesartan, są na wielu rynkach dostępne jako leki generyczne, więc porównywanie kosztów leczenia tymi dwoma klasami leków również stało się mniej istotne.

 

1. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; DOI:10.1093/eurheartj/ehs075. Dostępne pod adresem: http://eurheartj.oxfordjournals.org